Muir-Torre syndróm
Muir-Torre syndróm

Molekulární biologie

Príčinou vzniku MTS je vo väčšine prípadov rovnako ako pri HNPCC/Lynchovho syndrómu autozómovo dominantná dedičná zárodočná mutácia v niektorom z génov zodpovedných za opravy replikačných chýb v DNA, tzv. mismatch repair (MMR) génoch (viď. tabuľka 1) ) [34]. Keďže MMR gény sú typické tumor supresorové gény, k nástupu ochorenia dochádza až somatickou inaktiváciou druhej alely toho istého génu [35].

Ak nie sú MMR gény poškodené, exprimované MMR proteíny sa spájajú do funkčných komplexov, a to v heterodiméry MSH2/MSH6 (príp. MSH2/MSH3) a MLH1/PMS2. Prvý z týchto dimérov rozpoznáva chyby v DNA (nespárované alebo zle spárované nukleotidy) a signalizuje poškodenie, druhý chyby opravuje. Zároveň sa podieľa na zastavení bunkového cyklu a indukciou apoptózy v reakcii na poškodenie DNA. Pokiaľ niektorý z proteínov nie je funkčný následkom inaktivácie obidvoch alel jeho génu, dochádza ku vzniku nádorov charakteristických vysokým stupňom nestability v krátkych tandemových repetíciach molekuly DNA (v tzv. mikrosatelitoch) [36, 37]. Tumory vykazujúce mikrosatelitovú nestabilitu (MSI) v 30 a viac percentách sledovaných mikrosatelitových sekvencií sú označované ako lézie s vysokým stupňom mikrosatelitovej nestability (microsatellite instability-high; MSI-H) [38]. Práve vysokú mikrosatelitovú nestabilitu vykazuje približne 70 % nádorov u pacientov s MTS [39, 40].

Do skupiny MMR génov podieľajúcich sa na vzniku HNPCC/Lynchovho syndrómu radíme v súčasnej dobe 7 génov (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PMS1, MSH3MLH3), na vzniku MTS sa podieľajú predovšetkým zárodočné mutácie v géne MSH2 (cca 90 % prípadov) [41, 3, 42]. Mutácie v MLH1 géne zahŕňa zhruba 10% prípadov a v poslednej dobe boli detegované tiež mutácie v MSH6 géne [43, 44]. U pacientov s MTS bola zachytená celá škála mutácií, a to krátke delécie a inzercie, bodové missense a nonsense mutácie a rozsiahle delécie či duplikácie celých exónov [45].

Fenotypové prejavy MTS môžu byť ale vyvolané aj inými mechanizmami ako poškodením MMR génov. Popísané boli napríklad prípady vzniku sebaceóznych lézií u pacientov s bi-alelickými mutáciami v MYH géne, ktorého proteínový produkt sa podieľa na excíznej reparácií DNA v reakcii na oxidatívne poškodenie DNA [46]. V takých prípadoch môžu byť lézie stabilné v mikrosatelitových sekvenciách [47].

Copyright © 2010-2021 Bioptická laboratoř s.r.o., Cytopathos s.r.o.